単一のゲノムで繰り広げられる軍拡競争

科学技術

生物学的軍拡競争は自然界では当たり前のことです。例えばチーターは、速く走るのに適した滑らかな体形を進化させており、同様に速いガゼルを捕食することができ、最も速いガゼルは捕食を回避する可能性があります。分子レベルでは、免疫細胞は病原体を克服するためにタンパク質を生成しますが、その結果、検出を回避するために突然変異が発生する可能性があります。

あまり知られていませんが、ゲノム内では他にもワンアップマンシップのゲームが展開されています。ペンシルバニア大学の生物学者らは、新しい研究で、サテライトと呼ばれる反復DNAのストレッチを伴う双方向のゲノム軍拡競争の証拠を初めて示した。軍拡競争において急速に進化する衛星に「対抗する」のは、同様に急速に進化するタンパク質であり、それらの衛星に結合します。

サテライト DNA は遺伝子をコードしていませんが、染色体を処理して維持する分子機械の形成など、重要な生物学的機能に寄与することができます。サテライトリピートが不適切に制御されると、これらの重要なプロセスに障害が生じる可能性があります。このような障害は、がんや不妊症の特徴です。

研究者らは、近縁な2種のショウジョウバエを用いて、例えば一方の種のサテライトDNAを他方の種のサテライト結合タンパク質と競合させるなど、種の不一致を意図的に導入することで、この軍拡競争を調査した。その結果、生殖能力に深刻な障害が生じ、単一ゲノムのレベルであっても進化の微妙なバランスが浮き彫りになった。

「私たちは通常、ゲノムを、生殖可能で生存可能な個体を構築するためにタンパク質を生成または制御する要素の凝集したコミュニティであると考えています」と、ペンシルバニア大学芸術科学部の生物学助教授であり、この研究の主任著者であるミア・レヴィンは言う。、Current Biology誌に掲載されました。「これは私たちのゲノム要素間のコラボレーションという考えを思い起こさせますが、それはほぼ真実です。

「しかし、これらの要素のいくつかは実際に私たちに害を及ぼすものだと私たちは考えています」と彼女は言います。「この不穏な考えは、彼らを抑制するメカニズムが必要であることを示唆しています。」

研究者らの発見は、ヒトにも関連する可能性が高く、サテライトDNAが時折サテライト結合タンパク質の管理を逃れると、生殖能力に必要な分子経路への影響や、おそらく生殖能力に関連する分子経路への影響を含め、適応度に多大なコストが発生する可能性があることを示唆している。がんの発症。

「これらの発見は、これらの要素間に拮抗的な進化があり、一見保存されている必須の分子経路に影響を与える可能性があることを示しています」と、レバイン研究室の博士研究員であり、この研究の筆頭著者であるカーラ・ブランドは言う。「これは、進化の過程で現状を維持するには絶え間ない革新が必要であることを意味します。」

ゲノムが遺伝子だけで構成されているわけではないことは昔から知られていました。タンパク質を生み出す遺伝子の間には、レヴィンが「ゴブルディグック」と呼ぶものが長く伸びているのが見られる。

「遺伝子が言葉であり、私たちのゲノムの物語を読むとしたら、これらの他の部分は支離滅裂です」と彼女は言う。「長い間、ゲノムのジャンクとして無視されてきました。」

衛星 DNA は、このいわゆる「ジャンク」の一部です。科学モデル生物としてよく使用されるショウジョウバエの種であるキイロショウジョウバエでは、サテライトリピートがゲノムのおよそ半分を占めています。しかし、それらは明らかな機能的影響を伴わずに非常に急速に進化するため、科学者たちはサテライトリピートが体内で何か有用なことをしている可能性は低いと信じていました。

しかし、より最近の研究ではこの「ジャンクDNA」理論が修正され、サテライトリピートを含む「ゴブルディグック」がさまざまな役割を果たしており、その多くはゲノムの完全性と核内の構造の維持に関係していることが明らかになった。

「つまり、これには矛盾があります」とレバイン氏は言う。「これらのゲノムの反復性の高い領域が実際に重要な役割を果たしていたり、適切に管理されなければ有害な可能性があるのであれば、それを抑制する必要があることを示唆しています。」

2001年、科学者のグループは、サテライトが急速に進化し、サテライト結合タンパク質がそれに追いつくために進化するという共進化が起こっていることを示唆する理論を提唱した。それ以来 20 年間、科学者たちはこの理論への支持を表明してきました。これらの研究では、遺伝子操作を利用して、ある種のサテライト結合タンパク質を近縁種のゲノムに導入し、ミスマッチの結果何が起こるかを観察しました。

「こうした遺伝子の交換は機能不全を引き起こすことが多く、特に反復DNAが豊富なゲノム領域によって通常媒介されるプロセスを混乱させます」とブランド氏は言う。

これらの調査により、共進化理論が裏付けられました。しかし、研究者がサテライト結合タンパク質とサテライト DNA の両方を実験的に操作できるようになるまでは、観察された破壊が 2 つの要素間の相互作用によって生じたものであることを証明することは不可能でしょう。

今回の研究で、レバイン氏とブランド氏はまさにそれを実現する方法を見つけました。ショウジョウバエの別の種であるショウジョウバエには、その近縁種であるキイロショウジョウバエに見られる、なんと 1,100 万ヌクレオチド塩基対にわたるサテライトリピートがありません。この衛星は、母性半数体 (MH) と呼ばれるタンパク質と同じ細胞の位置を占めることが知られていました。研究者らはまた、1100万塩基対の反復を欠くキイロショウジョウバエの変異株にもアクセスできた。

「このハエはこの繰り返しがなくても、問題なく生きて繁殖できることが分かりました」とレバイン氏は言う。「つまり、軍拡競争の双方を操作するまたとない機会が私たちに与えられたのです。」

まずサテライト結合タンパク質側を調査するために、研究者らはCRISPR/Cas9遺伝子編集システムを使用してキイロショウジョウバエから元のMH遺伝子を除去し、キイロショウジョウバエ・シミュランスの遺伝子バージョンを再度追加した。対照のメスと比較して、D. simulans MH 遺伝子を持つメスのハエは生殖能力が大幅に低下し、産む卵の数が大幅に減少しました。

しかし、MHを完全に欠如したハエは子孫を残すことができませんでした。胚は生存できませんでした。

「これは興味深いものでした。なぜなら、これらのサテライト結合タンパク質は急速に進化しているにもかかわらず、不可欠であることが示されたからです」とブランド氏は言う。「遺伝子交換を行うことで、胚を作る能力を救えることがわかりました。しかし、卵巣と卵子の生産に関連する別の機能が損なわれてしまいました。」

ブランドとレヴィンは、卵巣を詳しく調べて、卵子形成の減少と卵巣の萎縮の明らかな原因が DNA 損傷であることを発見しました。このような損傷は、多くの場合、チェックポイントタンパク質を引き起こし、発生経路を停止させます。研究者らがチェックポイントタンパク質が壊れたハエで実験を繰り返したところ、産卵レベルがより高いレベルに回復した。

その後、レバインとブランドは、交換されたMHタンパク質で生じた問題が1,100万塩基対の衛星との非互換性によるものなのか、それともそれらが衛星に作用しているのかという証拠を見つけるために、共進化の軍拡競争の反対側をテストする準備ができていた。異なる遺伝要素。ここで研究者らは、リピートを欠いているキイロショウジョウバエ株に依存し、遺伝子交換がこれらのハエに影響を及ぼさないことを発見した。 DNA損傷レベル、産卵数、卵巣サイズはすべて正常でした。

人間のMHタンパク質に最も近い親戚であるSpartanと呼ばれるタンパク質に注目することで、科学者らはこれらの結果の背後にあるメカニズムについての手がかりを得ることができた。人間の場合、スパルタンは、DNA に引っかかり、DNA が経なければならないさまざまなプロセスやパッケージングに障害となる可能性のあるタンパク質を消化すると考えられています。「これまでに私たちが発見したことをすべて踏まえた上で、この間違った種のタンパク質が何か食べてはいけないものを食べているのではないかと考えたのです。」とレバイン氏は言う。

Spartan がよく標的とするタンパク質の 1 つは、トポイソメラーゼ II (Top2) です。これは、強く巻かれて絡み合った DNA のもつれを解くのに役立つ酵素です。 MH 遺伝子ミスマッチの悪影響が Top2 の不適切な分解によるものかどうかを確認するために、Top2 を過剰発現させたところ、生殖能力が回復することがわかりました。一方、上位2位を減らすと出生率の低下がさらに悪化した。

「MHが関与しているこの修復プロセスは、酵母、ハエ、人間、生命の樹全体で起こっています」とブランド氏は言う。「しかし、関与するこれらのタンパク質の急速な、または適応的な進化が見られています。これは、この一見保存されている重要な経路には進化上の革新が必要であることを示唆しています。」言い換えれば、この重要な経路を維持するためだけに、共進化は急速に進められなければなりません。

今後の研究では、ブランド氏とレバイン氏は、衛星を超えたゲノムの部分が関与しているかどうかを調べ、哺乳類を含む他の生物を調べて、これらの進化的軍拡競争の分子プレーヤーを掘り下げる予定である。

「こうした軍拡競争がハエだけで行われていると信じる理由はない」とレバイン氏は言う。「霊長類の同じ種類のタンパク質やサテライトも急速に進化しており、それは私たちが研究していることが広く関連していることを示しています。」

この研究に関与する焦点遺伝子は、人間の健康において重要な役割を果たしています。スパルタン変異はがんと関連しており、サテライト DNA の無効な制御が不妊症や流産の原因となる可能性があります。

「流産の数は驚くほど多く、サテライトDNAが異数性とゲノム不安定性の未調査の原因であることは確かです」とレバイン氏は言う。

ミア・レヴィンは、ペンシルベニア大学芸術科学部生物学科の助教授です。

Cara Brand は、ペンシルバニア大学芸術科学部生物学部の博士研究員です。

この研究は、生命科学研究財団と国立衛生研究所 (助成金 GM124684) の支援を受けました。

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